Ученые Новосибирского государственного университета предложили новые способы получения ряда твердых форм тековиримата — противооспенного препарата. Один из способов уже проходит процедуру патентования. Он даст возможность получить препарат с улучшенными характеристиками — повысить его растворимость и эффективность, а также устойчивость к температуре и условиям хранения.
Исследование устойчивости противовирусного соединения тековиримата проводит студент 1-го курса магистратуры кафедры химии твердого тела (ХТТ) факультета естественных наук (ФЕН) НГУ Александр Ивлев. Работа ведется под научным руководством старшего преподавателя кафедры химии твердого тела ФЕН НГУ, кандидата химических наук Сергея Архипова и ассистента кафедры ХТТ ФЕН НГУ Дмитрия Колыбалова.
Тековиримат — это химическое соединение, обладающее противовирусным эффектом. Оно имеет чрезвычайно высокую активность в отношении вируса натуральной оспы, вируса оспы обезьян, вируса коровьей оспы, вируса осповакцины и других ортопоксвирусов и при этом обладает низкой токсичностью. Препарат воздействует на вирусный белок р37, что предотвращает высвобождение вируса из инфицированной клетки и препятствует его распространению по организму.
В 2022 году для лечения заболевания, вызванного вирусом оспы обезьян, Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило препарат TPOXX® (действующее вещество — тековиримат). В 2023 году в РФ введен в гражданский оборот препарат НИОХ-14, являющийся пролекарством тековиримата.
Тековиримат запатентован американской компанией SIGA Technologies. Кристаллическая структура моногидрата тековиримата (твердая форма III) определена и задепонирована в Кембриджский банк структурных данных. На сегодня обнаружено шесть отличающихся по своему строению твердых форм тековиримата: два моногидрата, один полугидрат и три безводные формы. Однако кристаллическая структура была определена только для моногидрата тековиримата, представляющего собой твердую форму III. Кристаллические структуры остальных твердых форм оставались неизвестными.
«Мы изучаем устойчивость твердых форм тековиримата к изменению внешних условий. На прошлом этапе исследования, проведенного при поддержке программы “Приоритет-2030”, нами были найдены условия для воспроизводимого получения твердых форм тековиримата, определены кристаллические структуры пяти твердых форм из шести известных и установлены различия в их строении. Различные твердые формы, содержащие в своем составе одно и то же соединение, могут значительно отличаться и по своим физико-химическим свойствам (в частности, кажущейся растворимости и скорости растворения), поэтому данная информация очень важна для идентификации уже известных твердых форм и при поиске новых твердых форм тековиримата, а также разработке способов их получения. Не менее важны данные об устойчивости и взаимном переходе друг в друга разных твердых форм тековиримата, так как это напрямую влияет на условия хранения лекарственных форм», — рассказал Александр Ивлев.
Ученые уже наработали достаточное для исследований количество твердых форм тековиримата, впервые расшифровали кристаллические структуры четырех твердых форм и для всех известных твердых форм получили профили порошковых дифрактограмм лучшего качества, чем были представлены компанией SIGA Technologies. Три твердые формы тековиримата уже показали устойчивость к понижению температуры — ранее такие данные не были описаны в литературе. Сейчас исследуется их устойчивость в условиях повышенной влажности.
По словам молодого ученого, при изучении структур и свойств различных форм тековиримата применялись несколько методов: рентгенофазовый анализ (РФА), рентгеноструктурный анализ (РСА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). По характеру эффектов при нагревании или охлаждении образца определяли, какая из твердых форм более устойчивая и при какой температуре одна форма может переходить в другую, меняя свою кристаллическую структуру.
На данном этапе молодой исследователь работает над определением структуры последней, шестой твердой формы тековиримата. Способ ее получения уже найден, осталось найти условия для получения кристаллов. Затем планируется провести поиск новых твердых форм тековиримата и изучить их физико-химические свойства. Следующим этапом проекта станет проведение механохимических исследований.
«На производстве с целью измельчения частиц фармацевтической субстанции используется механическое воздействие, но оно же может приводить к переходу одной твердой формы в другую. То есть твердая форма вещества может изменить свою кристаллическую структуру и перейти в другую твердую форму этого же соединения. А поскольку в промышленных условиях порошки субстанций будущих препаратов могут подвергаться механических воздействиям, очень важно знать заранее о том, какие последствия могут возникать вследствие этого технологического процесса», — пояснил Александр Ивлев.
На завершающем этапе планируется провести сокристаллизацию действующего вещества препарата TPOXX® с другими соединениями и получить новые твердые формы с отличающимися физико-химическими свойствами. Это должно улучшить потребительские качества итогового продукта — например, его растворимость или устойчивость к воздействию температур.
Ученые надеются, что в конечном итоге это приведет к улучшению эффективности препарата и поможет врачам в лечении пациентов.
Работа выполняется в рамках молодежного конкурса научно-исследовательских работ «Рентгеновские, синхротронные, нейтронные методы междисциплинарных исследований».
Проект реализуется в рамках программы Минобрнауки России «Приоритет-2030» (национальный проект «Молодежь и дети»).
